14.11. Хімія і медицина

З найдавніших часів хімічні речовини застосовують для лікування хвороб. Спочатку як ліки використовували природні речовини, наприклад ті, що містяться в листі, гілках і коренях рослин. Людина (можливо, частіше це були жінки, а не чоловіки) повільно пізнала шляхом спостережень, спроб і помилок, що вживання в їжу тих чи інших рослин справляє певний вплив на організм. Було відкрито, наприклад, що вживання деяких рослин із родини пасльонових спричиняє мідріаз — розширення зіниць. Одна з таких рослин — беладонна, або красавка. Слово «беладонна» (belladonna) означає «красива жінка»; така назва пов'язана з тим, що жінка з розширеними зіницями вважалася, та й тепер, мабуть, вважається красивою.

Починаючи з XIX ст. хіміки й медики стали виділяти з таких рослин активні начала, що містяться в них. У 1881 р. з рослин, про які йшлося, було виділено алкалоїд гіосціамін (атропін, беладонна). Нині його використовують у медицині.

Неорганічні сполуки також знаходять застосування в медицині. Коли алхіміки відкривали або синтезували нові хімічні сполуки, вони передусім намагалися встановити, чи чинять ці сполуки фізіологічну дію; уже тоді багато хімічних речовин увійшли в медичну практику. Так, обидва хлориди Меркурію — HgCl₂ (сулема) і Hg₂Cl₂ (каломель) — знайшли застосування в медицині: сулема — як антисептик, каломель — як проносний засіб і медикамент загальної дії.

Сучасний період хіміотерапії (лікування хвороб за допомогою хімічних речовин) почався з робіт Пауля Ерліха (1854—1915). На початку поточного сторіччя було відомо, що низка органічних сполук арсену має здатність убивати найпростіших — паразитичні мікроорганізми, які спричиняють багато тяжких захворювань. Ерліх поставив перед собою завдання синтезувати велике число сполук арсену й спробувати знайти таку, що одночасно була б токсичною (була б отрутою) щодо найпростіших, які паразитують у людському тілі, і не чинила б шкідливої дії на саму людину. Ерліх одержав багато сполук арсену й нарешті синтезував арсфенамін, що має структуру лінійного полімеру

Було встановлено, що арсфенамін має цінні властивості. Найширшого застосування він набув у лікуванні сифілісу; ці ліки вбивають бліду спірохету Spirocheta pallida — мікроорганізм, який спричиняє захворювання на сифіліс. Препарат виявився дієвим і в лікуванні деяких інших захворювань. Нині цей препарат як засіб лікування сифілісу витіснений пеніциліном (про який мова піде трохи пізніше).

Після робіт Ерліха почався неухильний розвиток хіміотерапії, що дав змогу одержувати дедалі нові й нові ефективні терапевтичні засоби. Тридцять років тому інфекційні хвороби були головною причиною смертності; нині проти більшості цих хвороб існують ефективні хіміотерапевтичні засоби, причому деякі з них синтезовано в лабораторіях, інші виробляються мікроорганізмами. Тепер лише деякі інфекційні хвороби становлять серйозну небезпеку, і є всі підстави вважати, що найближчими роками будуть знайдені хіміотерапевтичні засоби, які дадуть змогу успішно боротися і з ними.

Період швидкого розвитку хіміотерапії почався з відкриття Герхардом Домагком сульфамідних препаратів. У 1935 р. Домагк знайшов, що пронтозил, який є похідним сульфаніламіду, має активну лікувальну дію за інфекційних захворювань, спричинюваних стрептококами. Інші дослідники невдовзі встановили, що сам сульфаніламід (білий стрептоцид) є таким самим ефективним засобом лікування цих захворювань і що такі препарати можна приймати внутрішньо. Формулу сульфаніламіду наведено на рис. 14.11. Сульфаніламід ефективний проти стрептококів, що мають так звані гемолітичні властивості (здатність руйнувати еритроцити), а також проти менінгококових інфекцій. Після того як сульфаніламід здобув визнання, хіміки синтезували сотні споріднених із ним речовин; досліджували їхню ефективність як бактеріостатичних агентів, тобто речовин, здатних припиняти поширення інфекції. Було встановлено, що багато з цих сполук мають цінні властивості; нині сульфамідні препарати міцно ввійшли в медичну практику. Виявлено, що сульфапіридин є лікувальним засобом за пневмонії, яку спричиняють мікроорганізми пневмококи, а також за інших пневмококових захворювань і гонореї. Сульфатіазол застосовують у лікуванні як перелічених вище хвороб, так і хвороб, що їх спричиняють стафілококи, які, зокрема, є причиною карбункулів і нарив. Згадані вище й інші сульфамідні препарати є похідними сульфаніламіду, які одержують заміщенням одного з атомів Гідрогену амідної групи (групи NH₂, зв'язаної з атомом Сульфуру) деякими іншими групами (рис. 14.11).

Наступною великою подією було впровадження в медичну практику пеніциліну. У 1929 р. проф. Александер Флемінг (бактеріолог Лондонського університету) помітив, що бактерії, які він вирощував, не розвивалися поблизу колоній цвілі, випадково внесеної в чашку з культурою бактерій. Флемінг припустив, що цвіль виробляє якусь хімічну речовину, яка має бактеріостатичну активність, і провів попереднє дослідження природи цієї речовини. Десять років потому проф. Говард Флорі та д-р Е. Б. Чейн (Оксфордський університет), можливо, надихнені успішним застосуванням у медицині сульфапрепаратів, вирішили провести ретельне вивчення відомих на той час антибактеріальних речовин, щоб установити, чи можна їх використовувати для лікування хвороб. Випробувавши бактеріостатичну активність рідини, в якій ріс цвілевий грибок Pénicillium notatum, свого часу помічений Флемінгом, ці дослідники встановили, що ця рідина має виняткову бактеріостатичну активність, і вже за кілька місяців одержаний із неї антибіотик пеніцилін знайшов застосування в лікуванні хворих. Завдяки спільним зусиллям багатьох дослідників США й Англії в наступні два-три роки було визначено будову пеніциліну, розроблено методи його виробництва у великих масштабах, вивчено можливості застосування для лікування різних захворювань. Таким чином, менш ніж за десятиліття ця нова антибіотична речовина ввійшла в медичну практику як найважливіший лікарський препарат. Завдяки пеніциліну стало можливим ефективне лікування багатьох хвороб.

Структуру пеніциліну показано на рис. 14.11. Цю речовину було синтезовано, проте дешевий метод її синтезу поки що не розроблено, і велику кількість пеніциліну, який використовують для лікування хвороб, одержують вирощуванням цвілі Pénicillium і наступним його екстрагуванням із культуральної рідини. Важливими етапами впровадження пеніциліну в медичну практику були добір штамів цвілі, що дають бажану форму пеніциліну у великих кількостях, і віднайдення найсприятливішого середовища для росту цієї цвілі.

Рис. 14.11. Структурні формули сульфапрепаратів і пеніциліну.

Цікаво, що в природі різні штами цвілі утворюють безліч пеніцилінів, які незначно різняться між собою. Формула, наведена на рис. 14.11, належить бензилпеніциліну (пеніциліну G), який нині переважно виробляють і використовують.

Цілком очевидний успіх пеніциліну як хіміотерапевтичного засобу спричинив пошук інших антибіотиків, що є продуктами життєдіяльності організмів. Вдалося встановити, що ефективним засобом проти хвороб, які не піддаються лікуванню пеніциліном, є стрептоміцин, який виробляє променевий грибок Actinomyces griseus; істотне значення мають і інші антибіотики.

Наступною значною подією в хіміотерапії було відкриття 1955 р. речовин, які можна застосовувати для лікування вірусних захворювань. Пеніцилін, стрептоміцин і сульфапрепарати ефективні проти бактерій, але не проти вірусів. Проте встановлено, що хлорамфенікол (левоміцетин) та ауреоміцин (біоміцин) — речовини, які виробляють променеві грибки (Streptomyces venezuele і Streptomyces aureofaciens відповідно), ефективні в лікуванні деяких вірусних захворювань. Нещодавно визнано ефективність вітаміну C у боротьбі як з вірусними, так і з бактеріальними захворюваннями.

Дослідним шляхом установлено, що деякі ліки мають сильну хіміотерапевтичну дію, не чинячи при цьому на людину жодної скільки-небудь серйозної побічної дії. Цінність тих чи інших ліків і відносну небезпеку їх застосування можна врахувати за терапевтичним показником, який є відношенням ефективної дози до летальної дози.

Попри те що застосування багатьох ліків експериментально цілком обґрунтоване, було б вельми корисно розкрити молекулярний механізм їхньої дії. Вченим відомі структурні формули багатьох ліків, а також вітамінів і гормонів — деякі з цих формул наведено в попередніх підрозділах. Загалом же слід визнати, що поки що не відомо, яким чином молекули цих речовин взаємодіють із молекулами організму людини.

Лише останніми роками було досягнуто певного прогресу в розумінні механізму дії лікарських препаратів. Як приклад можна розглянути бактеріостатичну дію сульфамідних ліків. Встановлено, що сульфаніламід або інший сульфамідний препарат, який за певної концентрації та в звичайних умовах запобігає росту певних культур, втрачає цю здатність після додавання деякої кількості п-амінобензойної кислоти. Кількість кислоти, потрібна для створення умов, що забезпечують збільшення числа бактерій, приблизно пропорційна надлишку сульфамідного препарату щодо мінімальної кількості, яка спричиняє бактеріостатичну дію. Такій конкуренції між сульфамідами й п-амінобензойною кислотою можна дати прийнятне пояснення. Допустімо, що для росту даної бактерії необхідна деяка кількість п-амінобензойної кислоти, тобто що п-амінобензойна кислота править за вітамін для цього виду бактерій. Імовірно, сполучаючись із білком, вона утворює необхідний фермент; можна допустити, що кислота є простетичною групою цього ферменту. Цілком можливо, що ця бактерія синтезує білок, у молекулі якого в певному місці локалізована порожнина, що точно відповідає молекулі п-амінобензойної кислоти.

Молекула сульфаніламіду за будовою дуже схожа на молекулу п-амінобензойної кислоти (див. рис. 14.11). Обидві ці молекули містять бензенове кільце, аміногрупу (—NH₂), зв'язану з одним з атомів Карбону бензенового кільця, та іншу групу, зв'язану з атомом Карбону, розташованим у п-положенні. Не виключено, що молекула сульфаніламіду може ввійти у відповідне заглиблення на молекулі цього білка, перешкоджаючи потраплянню на це місце молекули п-амінобензойної кислоти. Якщо припустити далі, що молекула сульфаніламіду не здатна утворити з білком комплекс, який має властивості ферменту, то пояснення дії сульфаніламіду буде повним. Вважають, що цей білок може щільно охоплювати бензенове кільце й аміногрупу, а не іншу частину цієї молекули. Це підтверджується тим, що похідні сульфаніламіду, в яких різні групи сполучені з атомом Сульфуру, є ефективними засобами, що запобігають розмноженню бактерій, тоді як сполуки, в яких ці групи приєднані до бензенового кільця або до аміногрупи, виявляються неефективними.

14.1. Після 1828 р. визначення органічної хімії було змінено (див. вправу 13.1). Як змінилося визначення і який дослід привів до необхідності дати нове визначення органічної хімії?

14.2. У чому полягають загальні характерні особливості живих організмів? Які з цих особливостей притаманні вірусам, а які ні?

14.3. Які хімічні складові вірусів? Назвіть деякі додаткові складові, властиві людському організму.

14.4. У чому полягає відмінність між фібрилярними та глобулярними білками?

14.5. Дайте визначення амінокислоти. Скільки найважливіших амінокислот трапляється в білках?

14.6. Якщо ви перебуваєте біля групи R L-(S)-амінокислоти в площині R—C—H і дивитеся на α-атом Карбону, зв'язаний з атомом Гідрогену, розташованим дещо вище й ближче до вас, то з якого боку, справа чи зліва, перебуватиме аміногрупа і з якого боку карбоксильна група? [Див. підрозд. 6.4.]

14.7. Які амінокислоти є незамінними? 

14.8. Які амінокислоти незамінні для дітей, але не для дорослих? Потребу в яких незамінних амінокислотах може бути частково задоволено за рахунок інших амінокислот і в яких відносних кількостях?

14.9. Напишіть рівняння хімічної реакції, що відбувається під час гідролізу дипептиду гліцилаланіну на складові амінокислоти.

14.10. Чим первинна структура інсуліну великої рогатої худоби відрізняється від первинної структури інсуліну людини?

14.11. Що таке денатурація білків і до чого, мабуть, зводиться цей процес?

14.12. Що таке фермент? Простетична група? Складний білок? Кофермент? Субстрат?

14.13. Припустімо, що вся енергія утворення водневих зв'язків у фермент-субстратному комплексі йде на зниження енергії активації реакції, яку каталізує фермент; скільки приблизно має в цьому разі утворитися водневих зв'язків, щоб швидкість цієї реакції збільшилася в 100 000 разів?

14.14. Який кофермент карбоангідрази? Амілази?

14.15. Припустімо, що константа швидкості утворення продуктів із фермент-субстратного комплексу менша за константу швидкості утворення цього комплексу з вихідних реагентів; як у цьому разі сумарна константа швидкості утворення продуктів змінюватиметься зі зміною концентрації субстрату?

14.16. Опишіть імовірний механізм дії великих кількостей вітаміну піридоксину, який застосовують у лікуванні генетичної хвороби цистатіонінурії.

14.17. Реакція між ферментом і конкурентним інгібітором за самою своєю суттю є оборотною. Чи будуть ціанід- і сульфід-іони конкурентними, чи неконкурентними інгібіторами цитохромів?

14.18. Що таке моносахариди? Дисахариди? Полісахариди? Наведіть приклади.

14.19. Напишіть структурну формулу глікогену.

14.20. Якщо гомогенізувати живу тканину й з утвореної маси добути речовини, що містяться в ній, екстрагуючи їх водою та органічним розчинником, який не змішується з водою, то в якій із цих двох фаз опиняться глобулярні білки? У якій фазі опиняться ліпіди?

14.21. Порівняйте середньодобове споживання жирів, вуглеводів і білків з кількістю енергії, яку одержують від них.

14.22. Спирт, який виявляють під час аналізу фосфоліпідів, звичайно є гліцерином (1,2,3-триоксипропаном; підрозд. 13.3). Фосфатна група зв'язує цей спирт з азотовмісною групою. Група ортофосфатної кислоти займає положення 1 у гліцерині, а дві групи жирних кислот перебувають у положеннях 2 і 3. Зобразіть структуру типового лецитину.

14.23. Напишіть структурну формулу холевої кислоти.

14.24. Дайте визначення вітамінів.

14.25. Перелічіть вітаміни, про які йшлося в тексті, і опишіть їхню фізіологічну дію.

14.26. Порівняйте методи лікування вітамінами метилмалонацидурії та цистатіонінурії. Чому застосовують ці методи лікування?

14.27. Накресліть потрібну частину періодичної таблиці й покажіть, які елементи є істотно необхідними для життєдіяльності людини.

14.28. Що таке гормони? Які функції вони виконують?

14.29. Порівняйте хімічні структурні формули естрадіолу (жіночого статевого гормону) і тестостерону (чоловічого статевого гормону).

14.30. Опишіть імовірний механізм дії лікарських сульфапрепаратів.