С древнейших времен химические вещества применяют при лечении болезней. Сначала в качестве лекарств использовали природные вещества, например содержащиеся в листьях, ветвях и корнях растений. Человек (быть может, чаще это были женщины, а не мужчины) медленно познал путем наблюдений, проб и ошибок, что употребление в пищу тех или иных растений оказывает определенное влияние на организм. Было открыто, например, что употребление некоторых растений из семейства пасленовых вызывает мидриаз — расширение зрачков. Одно из таких растений — белладонна, или красавка. Слово «белладонна» (belladonna) означает «красивая женщина»; такое название связано с тем, что женщина с расширенными зрачками считалась, да и теперь, пожалуй, считается красивой.
Начиная с XIX в. химики и медики стали выделять из таких растений содержащиеся в них активные начала. В 1881 г. из растений, о которых шла речь, был выделен алкалоид гиосциамин (атропин, белладонна). В настоящее время его используют в медицине.
Неорганические соединения также находят применение в медицине. Когда алхимики открывали или синтезировали новые химические соединения, они прежде всего старались установить, оказывают ли эти соединения физиологическое действие; уже тогда многие химические вещества вошли в медицинскую практику. Так, оба хлорида ртути — HgCl2 (сулема) и Hg2Cl2 (каломель) — нашли применение в медицине: сулема— в качестве антисептика, каломель — как слабительное средство и медикамент общего действия.
Современный период химиотерапии (лечения болезней при помощи химических веществ) начался с работ Пауля Эрлиха (1854—1915). В начале текущего столетия было известно, что ряд органических соединений мышьяка обладает способностью убивать простейших — паразитические микроорганизмы, вызывающие многие тяжелые заболевания. Эрлих поставил перед собой задачу синтезировать большое число соединений мышьяка и попытаться найти такое, которое одновременно обладало бы токсичностью (являлось бы ядом) по отношению к простейшим, паразитирующим в человеческом теле, и не оказывало бы вредного действия на самого человека. Эрлих получил много соединений мышьяка и наконец синтезировал арсфенамин, имеющий структуру линейного полимера
Было установлено, что арсфенамин обладает ценнейшими свойствами. Наиболее широкое применение он нашел при лечении сифилиса; это лекарство убивает бледную спирохету Spirocheta pallida — микроорганизм, вызывающий заболевание сифилисом. Препарат оказался действенным и при лечении некоторых других заболеваний. В настоящее время этот препарат как средство лечения сифилиса вытеснен пенициллином (о котором речь пойдет несколько позже).
После работ Эрлиха началось неуклонное развитие химиотерапии, позволившее получать все новые и новые эффективные терапевтические средства. Тридцать лет назад инфекционные болезни являлись главной причиной смертности; в настоящее время против большинства этих болезней существуют эффективные химиотерапевтические средства, причем некоторые из них синтезированы в лабораториях, другие вырабатываются микроорганизмами. Теперь лишь немногие инфекционные болезни представляют собой серьезную опасность, и есть все основания полагать, что в ближайшие годы будут найдены химиотерапевтические средства, позволяющие успешно бороться и с ними.
Период быстрого развития химиотерапии начался с открытия Герхардом Домагком сульфамидных препаратов. В 1935 г. Домагк нашел, что пронтозил, являющийся производным сульфаниламида, обладает активным лечебным действием при инфекционных заболеваниях, вызываемых стрептококками. Другие исследователи вскоре установили, что сам сульфаниламид (белый стрептоцид) является столь же эффективным средством лечения этих заболеваний и что такие препараты можно принимать внутрь. Формула сульфаниламида приведена на рис. 14.11. Сульфаниламид эффективен против стрептококков, обладающих так называемыми гемолитическими свойствами (способностью разрушать эритроциты), а также против менингококковых инфекций. После того как сульфаниламид получил признание, химики синтезировали сотни родственных ему веществ; исследовали их эффективность в качестве бактериостатических агентов, т. е. веществ, способных прекращать распространение инфекции. Было установлено, что многие из этих соединений обладают ценными свойствами; в настоящее время сульфамидные препараты прочно вошли в медицинскую практику. Обнаружено, что сульфапиридин является лечебным средством при пневмонии, вызываемой микроорганизмами пневмококками, а также при других пневмококковых заболеваниях и гонорее. Сульфатиазол применяют при лечении как перечисленных выше болезней, так и болезней, вызываемых стафилококками, которые, в частности, являются причиной карбункулов и нарывов. Упомянутые выше и другие сульфамидные препараты являются производными сульфаниламида, получаемыми замещением одного из атомов водорода амидной группы (группы NH2, связанной с атомом серы) некоторыми другими группами (рис. 14.11).
Следующим крупным событием было введение в медицинскую практику пенициллина. В 1929 г. проф. Александр Флеминг (бактериолог Лондонского университета) заметил, что бактерии, которые он выращивал, не развивались вблизи колоний плесени, случайно внесенной в чашку, содержащую культуру бактерий. Флеминг предположил, что плесень вырабатывает какое-то химическое вещество, обладающее бактериостатической активностью, и провел предварительное исследование природы этого вещества. Десять лет спустя проф. Говард Флори и д-р Е. Б. Чейн (Оксфордский университет), возможно вдохновленные успешным применением в медицине сульфопрепаратов, решили провести тщательное изучение известных к тому времени антибактериальных веществ, с тем чтобы установить, можно ли их использовать при лечении болезней. Испытав бактериостатическую активность жидкости, в которой рос плесневой грибок Pénicillium notatum, в свое время замеченный Флемингом, эти исследователи установили, что жидкость эта обладает исключительной бактериостатической активностью, и уже через несколько месяцев полученный из нее антибиотик пенициллин нашел применение при лечении больных. Благодаря совместным усилиям многих исследователей США и Англии в последующие два-три года было определено строение пенициллина, разработаны методы производства его в больших масштабах, изучены возможности применения при лечении различных заболеваний. Таким образом, менее чем за десятилетие это новое антибиотическое вещество вошло в медицинскую практику как важнейший лекарственный препарат. Благодаря пенициллину стало возможным эффективное лечение многих болезней.
Структура пенициллина показана на рис. 14.11. Это вещество было синтезировано, однако дешевый метод синтеза его пока не разработан, и большое количество пенициллина, используемого для лечения болезней, получают выращиванием плесени Pénicillium и последующим его экстрагированием из культуральной среды. Важными этапами введения пенициллина в медицинскую практику были выбор штаммов плесени, дающих желательную форму пенициллина в больших количествах, и нахождение наиболее благоприятной среды для роста данной плесени.
Рис. 14.11. Структурные формулы сульфопрепаратов и пенициллина.
Интересно, что в природе различные штаммы плесени образуют множество незначительно различающихся между собой пенициллинов. Формула, приведенная на рис. 14.11, относится к бензилпенициллину (пенициллину G), который в настоящее время преимущественно производят и используют.
Совершенно очевидный успех пенициллина как химиотерапевтического средства повлек за собой поиск других антибиотиков, являющихся продуктами жизнедеятельности организмов. Удалось установить, что эффективным средством против болезней, не поддающихся лечению пенициллином, является стрептомицин, вырабатываемый лучистым грибком Actinomyces griseus; существенное значение имеют и другие антибиотики.
Следующим значительным событием в химиотерапии было открытие в 1955 г. веществ, которые можно применять при лечении вирусных заболеваний. Пенициллин, стрептомицин и сульфопрепараты эффективны против бактерий, но не против вирусов. Однако установлено, что хлорамфеникол (левомицетин) и ауреомицин (биомицин) — вещества, вырабатываемые лучистыми грибками (Streptomyces venezuele и Streptomyces aureofaciens соответственно), эффективны при лечении некоторых вирусных заболеваний. Недавно признана эффективность витамина С в борьбе как с вирусными, так и с бактериальными заболеваниями.
Связь между химической структурой веществ и их физиологической активностью
Опытным путем установлено, что некоторые лекарства обладают сильным химиотерапевтическим действием, не оказывая при этом на человека сколько-нибудь серьезного побочного действия. Ценность того или иного лекарства и относительную опасность его применения можно учесть по терапевтическому показателю, который представляет собой отношение эффективной дозы к летальной дозе.
Несмотря на то что применение многих лекарств экспериментально вполне обосновано, было бы весьма полезным раскрыть молекулярный механизм их действия. Ученым известны структурные формулы многих лекарств, а также витаминов и гормонов — некоторые из этих формул приведены в предшествующих разделах. В общем же надо признать, что пока не известно, каким образом молекулы этих веществ взаимодействуют с молекулами организма человека.
Лишь в последние годы был достигнут известный прогресс в понимании механизма действия лекарственных препаратов. В качестве примера можно рассмотреть бактериостатическое действие сульфамидных лекарств. Установлено, что сульфаниламид или другой сульфамидный препарат, в определенной концентрации и в обычных условиях предотвращающий рост определенных культур, теряет эту способность при добавлении некоторого количества п-аминобензойной кислоты. Количество кислоты, необходимое для создания условий, обеспечивающих увеличение числа бактерий, примерно пропорционально избытку сульфамидного препарата по отношению к минимальному количеству, вызывающему бактериостатическое действие. Такой конкуренции между сульфамидами и п-аминобензойной кислотой можно дать приемлемое объяснение. Допустим, что для роста данной бактерии необходимо некоторое количество п-аминобензойной кислоты, т. е. что п-аминобензойная кислота служит витамином для данного вида бактерий. Вероятно, соединяясь с белком, она образует необходимый фермент; можно допустить, что кислота представляет собой простетическую группу этого фермента. Вполне возможно, что данная бактерия синтезирует белок, в молекуле которого в определенном месте локализована полость, точно соответствующая молекуле п-аминобензойной кислоты.
Молекула сульфаниламида по строению очень похожа на молекулу п-аминобензойной кислоты (см. рис. 14.11). Обе эти молекулы содержат бензольное кольцо, аминогруппу (—NH2), связанную с одним из атомов углерода бензольного кольца, и другую группу, связанную с атомом углерода, расположенным в п-положении. Не исключено, что молекула сульфаниламида может войти в соответствующее углубление на молекуле этого белка, препятствуя попаданию на это место молекулы п-аминобензойной кислоты. Если предположить далее, что молекула сульфаниламида не способна образовать комплекс с белком, обладающий свойствами фермента, то объяснение действия сульфаниламида будет полным. Полагают, что данный белок может плотно облегать бензольное кольцо и аминогруппу, а не другую часть этой молекулы. Это подтверждается тем, что производные сульфаниламида, у которых разные группы соединены с атомом серы, являются эффективными средствами, предотвращающими размножение бактерий, тогда как соединения, в которых эти группы присоединены к бензольному кольцу или к аминогруппе, оказываются неэффективными.
Упражнения
14.1. После 1828 г. определение органической химии было изменено (см. упражнение 13.1). Как изменилось определение и какой опыт привел к необходимости дать новое определение органической химии?
14.2. В чем заключаются общие характерные особенности живых организмов? Какие из этих особенностей присущи вирусам, какие нет?
14.3. Каковы химические составляющие вирусов? Укажите некоторые дополнительные составляющие, свойственные человеческому организму.
14.4. В чем заключается различие между фибриллярными и глобулярными белками?
14.5. Дайте определение аминокислоты. Сколько важнейших аминокислот встречается в белках?
14.6. Если вы находитесь у группы R L-(S)-аминокислоты в плоскости R—С—Н и смотрите на α-атом углерода, связанный с атомом водорода, расположенным несколько выше и ближе к вам, то с какой стороны, справа или слева, будет находиться аминогруппа и с какой стороны карбоксильная группа? [См. разд. 6.4.]
14.7. Какие аминокислоты являются незаменимыми?
14.8. Какие аминокислоты незаменимы для детей, но не для взрослых? Потребность в каких незаменимых аминокислотах может быть частично удовлетворена за очет других аминокислот и в каких относительных количествах?
14.9. Напишите уравнение химической реакции, протекающей при гидролизе дипептида глицилаланина на составляющие аминокислоты.
14.10. Чем первичная структура инсулина крупного рогатого скота отличается от первичной структуры инсулина человека?
14.11. Что такое денатурация белков и к чему, по-видимому, сводится этот процесс?
14.12. Что такое фермент? Простетическая группа? Сложный белок? Кофермент? Субстрат?
14.13. Предположим, что вся энергия образования водородных связей в ферментсубстратном комплексе идет на снижение энергии активации реакции, катализируемой ферментом; сколько примерно должно в этом случае образоваться водородных связей, чтобы скорость этой реакции увеличилась в 100 000 раз?
14.14. Какой кофермент карбоангидразы? Амилазы?
14.15. Предположим, что константа скорости образования продуктов из ферментсубстратного комплекса меньше константы скорости образования данного комплекса из исходных реагентов; как в этом случае суммарная константа скорости образования продуктов будет изменяться с изменением концентрации субстрата?
14.16. Опишите вероятный механизм действия больших количеств витамина пиридоксина, применяемого при лечении генетической болезни цистатионинурии.
14.17. Реакция между ферментом и конкурирующим ингибитором по самому своему существу является обратимой. Будут ли цианид- и сульфид-ионы конкурентными или же неконкурентными ингибиторами цитохромов?
14.18. Что такое моносахариды? Дисахариды? Полисахариды? Приведите примеры.
14.19. Напишите структурную формулу гликогена.
14.20. Если гомогенизировать живую ткань и из образовавшейся массы извлечь содержащиеся в ней вещества, экстрагируя их водой и не смешивающимся с водой органическим растворителем, то в какой из этих двух фаз окажутся глобулярные белки? В какой фазе окажутся липиды?
14.21. Сопоставьте среднесуточное потребление жиров, углеводов и белков с количеством получаемой от них энергии.
14.22. Спирт, обнаруживаемый при анализе фосфолипидов, обычно является глицерином (1,2,3-триоксипропаном; разд. 13.3). Фосфатная группа связывает этот спирт с азотсодержащей группой. Группа фосфорной кислоты занимает положение 1 в глицерине, а две группы жирных кислот находятся в положении 2 и 3. Изобразите структуру типичного лецитина.
14.23. Напишите структурную формулу холевой кислоты.
14.24. Дайте определение витаминов.
14.25. Перечислите витамины, о которых говорилось в тексте, и опишите их физиологическое действие.
14.26. Сравните методы лечения витаминами метилмалонацидурии и цистатионинурии. Почему применяют эти методы лечения?
14.27. Начертите нужную часть периодической таблицы и покажите, какие элементы существенно необходимы для жизнедеятельности человека.
14.28. Что такое гормоны? Какие функции они выполняют?
14.29. Сопоставьте химические структурные формулы эстрадиола (женского полового гормона) и тестостерона (мужского .полового гормона).
14.30. Опишите вероятный механизм действия лекарственных сульфолрепаратов.